Attività scientifica

Seminari

Titolo: La medicina di precisione:utopia o realtà? (2018)

Autore: Enzo Grossi

Info: Seminario per gli specializzandi della Scuola di Specializzazione in Anestesia, Rianimazione e Terapia Intensiva. Milano, 22 Febbraio 2018

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Topics: 
Precision medicine explosion 
The digital doctor faces complexity 
The machine learning systems world 
The problem of predictive modelling of the single individual 
How we solved it with Fermi mathematics

Titolo: Endocrine Disruptive Compounds and diseases of neurodevelopment with specific regard to autism (2018)

Autore: Enzo Grossi

Info: Lecture at Symposium: Endocrine Disrupting Chemicals and developmental origins of health and diseases; Reggio Emilia February 23

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Abstract: Disability originating from neurodevelopmental disorders is extremely common affecting more than 10% of children (1) (2).The most common neurodevelopmental disorders include learning disabilities, sensory deficits, developmental delays, attention deficit and hyperactivity disorder and autism, which is the most severe and costly(3) since the associated disabilities are permanent. 
The cause of autism spectrum disorder (ASD) remains elusive despite a large amount of basic and clinical research performed over the last ten years. There are reliable reasons to think that ASD is already present at birth, with many neurological changes that develop during fetal life in response to various heterogeneous factors. The role of genetic abnormalities has attracted huge amount of research effort but the final scenario does not satisfy the original expectation. 
Many twins and family studies point out the importance of inherited predisposition to the disorder even though epidemiologic research suggest the strong contribution of prenatal and early postnatal environmental factors. In fact genetic factors alone account for no more than 20-30% of all cases, whereas other 70-80% are the result of a complex interaction between environmental risk factors and inherited or de novo genetic susceptibility (4). 
As a matter of facts, the prevalence of autism is undoubtedly rising (2) and it is not clear if this increase is linked to the diagnostic improvement or to a greater susceptibility of the population to the disease. Recent studies point to an equal contribution by environmental factors, particularly environmental toxicants (5). 
A few industrial chemicals (eg, lead, methylmercury, polychlorinated biphenyls [PCBs], arsenic, and toluene) are recognized causes of neurodevelopmental disorders and subclinical brain dysfunction. 
The recent discovery that heavy metals such as cadmium (Cd), arsen (As), mercury (Hg), nickel (Ni), lead (Pb) may exhibit endocrine-disrupting activity in animal experiments and that the possible mechanism acts by interfering with zinc-finger of nuclear estrogen receptor(6), justify their entrance de facto in the list of endocrine-disrupting compounds. 


Mercury 
Mercury represent the compound most studied in relation to autism risk. A recent review (7 ) found 91 studies that examined the potential relationship between mercury and ASD from 1999 to February 2016. Of these studies, the vast majority (74%) suggest that mercury is a risk factor for ASD, revealing both direct and indirect effects. The preponderance of the evidence indicates that mercury exposure is causal and/or contributory in ASD. 
PCBs 
As a class, Polychlorinated biphenyl ethers (PCBs) have the strongest and longest-known associations with neurological disorders. In humans, there is evidence for impaired neurodevelopment, lower IQ, and problems with attention, memory, and fine motor skills such as writing. PCBs have been designated as persistent organic pollutants and have were banned in the in almost all countries many years ago. However due to their lipophilic nature, PCBs have bio accumulated in the food chain, and levels are still measurable in blood samples today, including those from pregnant women, as well as in breast milk samples. 
In a recent population-based case-control study (8) among Southern California births, including children with ASD (N=545), intellectual deficit (ID)(N=181), and general population (GP) controls (N=418) concentrations of 11 PCB congeners have been measured in banked second trimester 
serum samples were compared between the diagnostic groups. ASD risk was elevated for a number of PCB congeners, particularly for the highest vs. lowest quartile of PCB138/158 (AOR=1.79, 95% CI 1.10, 2.71). 
With these compounds, the first evidence of their neurotoxic potential came from detection of acute adverse effects of high doses on the adult nervous system, and was followed by case reports and epidemiological evidence on developmental toxicity at successively lower doses, to which childhood populations of increasing magnitude were exposed. Exposure to these chemicals during early fetal development can cause brain injury at doses much lower than those affecting adult brain functions. 
After this discovery, many other chemical classes related to ubiquitous environmental agents were put under investigation spot giving birth to the modern environmental toxicology science. 
Until few years ago, the study of potential environmental toxicant contributions to the development of autism has been generally neglected. Today however several systematic reviews of epidemiological and clinical studies examining the role of environmental factors in ASD are available. 
Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) 
Recently, a considerable amount of research has studied whether PAHs, the main responsible of air pollution, are harmful to the brain. The most important of these studies is undoubtedly The CHARGE study. 
The American study Childhood Autism Risks from Genetics and the Environment (CHARGE) determined residential traffic exposure in a group of children with autism diagnosed between 24 and 60 months of age (N = 304) and normally developing controls matched for gender, age, and area (N = 259). Children in the highest quartile of the average concentrations of several pollutants (nitrogen oxides, PM10, PM2.5, and NO2) during the first year of life, whole pregnancy, first trimester, second trimester, and third trimester had a higher risk of autism compared to those in the lowest quartile [9]. Additionally, distance from a freeway was more likely to be smaller than or equal to 309 m (10th percentile) for cases than for controls (OR = 1.86, 95% CI: 1.04–3.45) [10]. 

Polybrominated diphenyl ethers (PBDEs) 
PBDEs are a major class of synthetic flame retardants used in large quantities since the 1970s to reduce the risk of combustion. PBDEs are ubiquitous in the environment due to their persistence and bioaccumulating properties; they are found in house dust, soil, sewage sludge, and wildlife.Measurable PBDE levels have been detected in human serum, adipose and liver tissue, placenta, cord serum, and breastmilk in populations around the world (11). 
The impact of prenatal and postnatal PBDE exposures on child behavior has been investigated by a number of epidemiologic studies reviewed recently (12). Results obtained have been conflicting. 
Some of the studies showed a positive association between serum and milk median levels of these compunds and abnormalities of children behavior and other showed no association or negative association. The final message is that prenatal and postnatal PBDE exposure adversely impacts externalizing behavior (e.g., hyperactivity and conduct problems). Additional studies are needed to determine whether PBDEs are associated with internalizing problems, adaptive skills, and social behaviors/ASD in children. 

Phtalates 
Phtalates are another chemical class defined as ubiquitous contaminants. These compounds are used as plasticizers, solvents and additives in many consumer products, i.e. vinyl flooring, wall coverings, food containers and cosmetics. In particular, DEHP [di-(2-ethylhexyl) phthalate] represents one of the most commonly used plasticizer in pharmaceutical and medical devices. 
A recent systematic review has examined published evidences on association between prenatal and/or childhood exposure to phthalate and ASD(13). The results of this systematic review have revealed the limited number of studies conducted and assessed phthalate exposure. Seven studies were regarded as relevant to the objectives of this review. Two of them did not measure phthalate exposure directly and did not result in quantitative results. Out of the five studies in which phthalate exposure was mainly measured by the examining biomarkers in biological samples, two were cohort studies (one with positive results and another one with not clear association). Among the three case control studies, two of them showed a significant relation between exposure to phthalate and ASD and the last case control study had negative results. Indeed, this case control studies showed a compromised phthalate metabolite glucuronidation pathway, as a probable explanation of mechanism of the relation between phthalate exposure and ASD. 

Bisphenol A 
Bisphenol A (BPA) is another ubiquitous agent suspected to can have adverse effects on human health. This common plasticizer is used in the manufacture of polycarbonate plastics, as an antioxidant in some plasticizers, in polyvinyl chloride (PVC) manufacture, and the Epoxy resins used to coat the inside of many food and beverage cans. While there is some recent indirect evidence linking exposure to plasticizers in general, including BPA to ASD. Just a single study has specifically addressed the possible association between BPA and autism(14). To determine whether there was a relationship between BPA exposure and ASD, urine specimens were collected from 46 children with ASD and 52 controls. Free and total BPA concentrations were determined by mass spectrometry. Total BPA was 3 times greater with the ASD group than the controls (P<0.001). 
The results suggest there is an association between BPA and ASD. 

Pesticides. 
Pesticides are neurotoxic by design and associations have been reported between ASD diagnoses or symptoms and organochlorine, organophosphate, and pyrethroid pesticide exposures during pregnancy. The most important study in this context is again the Charge Study a population-based case-control study of ASD, DD, and typical development (15). 
The aim of the study was to investigate if residential proximity to agricultural pesticides during pregnancy is associated with autism spectrum disorders (ASD) or developmental delay (DD). 
For 970 participants, commercial pesticide application data from the California Pesticide Use Report (1997-2008) were linked to the addresses during pregnancy. Pounds of active ingredient applied for organophophates, organochlorines, pyrethroids, and carbamates were aggregated within 1.25-km, 1.5-km, and 1.75-km buffer distances from the home. Proximity to organophosphates at some point during gestation was associated with a 60% increased risk for ASD, higher for third-trimester exposures (OR = 2.0; 95% CI: 1.1, 3.6), and second-trimester chlorpyrifos applications (OR = 3.3; 95% CI: 1.5, 7.4). Children of mothers residing near pyrethroid insecticide applications just before conception or during third trimester were at greater risk for both ASD and DD, with ORs ranging from 1.7 to 2.3. Risk for DD was increased in those near carbamate applications, but no specific vulnerable period was identified. This study of ASD strengthens the evidence linking neurodevelopmental disorders with gestational pesticide exposures, particularly organophosphates, and provides novel results of ASD and DD associations with, respectively, pyrethroids and carbamates. 

Conclusions 
The overall evidence about the pathogenetic role of EDCs exposure in autism development is compelling. Experimental animal data show numerous neurobiological changes caused by EDCs, including neuronal development, properties of synaptic organization, neurotransmitter synthesis and release, and structural organizational effects on the developing brain. In conjunction with a growing literature on behavioral effects of EDC exposures, especially during development, these studies underscore the brain as a vulnerable target of EDCs. Nevertheless it has to be admitted that 
many of the reviewed studies present significant limitations, including lack of replication, limited sample sizes, retrospective design, recall and publication biases, inadequate matching of cases and controls, and the use of nonstandard tools to diagnose ASD. 
Because of the limitations of many of the reviewed studies, additional high-quality 
epidemiological studies concerning environmental toxicants and ASD are warranted to confirm and clarify many of these findings 

References 
1. Boyle CA, Decoufl e P, Yeargin-Allsopp M. Prevalence and health impact of developmental disabilities in US children. Pediatrics 1994; 93: 399–403. 
2. Van Naarden Braun K, Christensen D, Doernberg N, Schieve L, Rice C, Wiggins L,Schendel D, Yeargin-Allsopp M. Trends in the prevalence of autism spectrum disorder, cerebral palsy, hearing loss, intellectual disability, and vision impairment, metropolitan atlanta, 1991-2010. PLoS One. 2015 Apr 29;10(4):e0124120. doi: 10.1371/journal.pone.0124120. 
3. Lavelle TA, Weinstein MC, Newhouse JP, Munir K, Kuhlthau KA, Prosser LA. Economic burden of childhood autism spectrum disorders. Pediatrics. 2014 Mar;133(3):e520-9. 
4. Lai MC, Lombardo MV, Baron-Cohen S. Autism. Lancet 2014; 383 : 896-910. 
5. Grandjean P, Landrigan PJ. Developmental neurotoxicity of industrial chemicals. Lancet. 2006 Dec 16;368 (9553):2167-78. Review. PubMed PMID: 17174709. 
6. Predki PF, Sarkar B. Metal replacement in "zinc finger" and its effect on DNA binding. Environ Health Perspect. 1994 Sep;102 Suppl 3:195-8. PubMed PMID: 7843097; PubMed Central PMCID: PMC1567423. 
7. Kern JK, Geier DA, Homme KG, King PG, Bjørklund G, Chirumbolo S, Geier MR. Developmental neurotoxicants and the vulnerable male brain: a systematic review of suspected neurotoxicants that disproportionally affect males. Acta Neurobiol Exp (Wars). 2017;77(4):269-296. PubMed PMID: 29369294. 
8. Lyall K, Croen LA, Sjödin A, Yoshida CK, Zerbo O, Kharrazi M, Windham GC. Polychlorinated Biphenyl and Organochlorine Pesticide Concentrations in Maternal Mid-Pregnancy Serum Samples: Association with Autism Spectrum Disorder and Intellectual Disability. Environ Health Perspect. 2017 Mar;125(3):474-480. doi: 10.1289/EHP277. Epub 2016 Aug 23. PubMed PMID: 27548254 
9. Volk HE, Lurmann F, Penfold B, Hertz-Picciotto I, McConnell R. Traffic-related air pollution, particulate matter, and autism. JAMA Psychiatry 2013;70(1):71–7. 
10. Volk HE, Hertz-Picciotto I, Delwiche L, Lurmann F, McConnell R. Residential proximity to freeways and autism in the CHARGE study. Environ Health Perspect 2011;119(6):873–7. 
11. Frederiksen, M., Vorkamp, K., Thomsen, M., Knudsen, L.E., 2009b. Human internal and external exposure to PBDEs—a review of levels and sources. Int. J. Hyg. Environ. Health 212, 109–134. 
12. Vuong AM, Yolton K, Dietrich KN, Braun JM, Lanphear BP, Chen A. Exposure to polybrominated diphenyl ethers (PBDEs) and child behavior: Current findings and future directions. Horm Behav. 2017 Dec 7. pii: S0018-506X(17)30324-0. doi: 10.1016/j.yhbeh.2017.11.008. [Epub ahead of print] Review. PubMed PMID: 29137973. 
13. Jeddi MZ, Janani L, Memari AH, Akhondzadeh S, Yunesian M. The role of phthalate esters in autism development: A systematic review. Environ Res. 2016vNov;151:493-504. doi: 10.1016/j.envres.2016.08.021. Epub 2016 Aug 24. Review.vPubMed PMID: 27567353. 
14. Stein TP, Schluter MD, Steer RA, Guo L, Ming X. Bisphenol A Exposure in Children With Autism Spectrum Disorders. Autism Res. 2015 Jun;8(3):272-83. doi: 10.1002/aur.1444. Epub 2015 Jan 13. PubMed PMID: 25641946; PubMed Central PMCID: 
15. PMC4474754.Shelton JF, Geraghty EM, Tancredi DJ, Delwiche LD, Schmidt RJ, Ritz B, Hansen RL, Hertz-Picciotto I. Neurodevelopmental disorders and prenatal residential proximity to agricultural pesticides: the CHARGE study. Environ Health Perspect. 2014 Oct;122(10):1103-9. doi: 10.1289/ehp.1307044. Epub 2014 Jan 23. 


Titolo: New tools for research in EDCs related diseases: artificial neural networks (2018)

Autore: Enzo Grossi

Info: Lecture at Symposium: Endocrine Disrupting Chemicals and developmental origins of health and diseases; Reggio Emilia February 23

Titolo: Musica, intestino e cervello: quando Mozart è meglio del Valium (2018)

Autore: Enzo Grossi

Info: Congresso Top Ten in Gastroenterologia; Bergamo, 3 Marzo 2018

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Abstract: L'ubiquità della musica nella cultura umana è indicativa della sua capacità di produrre piacere e sollievo. Il brivido dietro la schiena che molte persone sperimentano nell’ascolto di un brano particolarmente bello non è altro che il correlato autonomico di fenomeni biochimici e neurofisiologici cerebrali alla base delle risposte emotive musicali. Recenti studi realizzati utilizzando avanzate tecniche di visualizzazione dell’attività cerebrale, come la risonanza magnetica funzionale (fMRI), hanno dimostrato come la musica stimoli nel nostro cervello alcune aree cerebrali della corteccia orbito frontale e dei nuclei della base con conseguente increzione di dopamina ed endorfine e inibizione della risposta surrenalica allo stress. Questi risultati testimoniano come il piacere estetico, il benessere e il sollievo dallo stress siano strettamente interconnessi dal punto di vista neurobiologico, e suggeriscono come la musica possa essere di beneficio contro l’ansia e la depressione. 
In questa relazione l’autore esplorerà i rapporti tra la musica, la salute, e il benessere in una serie di contesti focalizzando soprattutto l’ambito della cosiddetta “music-medicine” ovvero l’utilizzo della musica per migliorare la qualità di vita e ridurre lo stress associato a varie componenti sanitarie come travaglio gravidico, interventi chirurgici ed endoscopia digestiva. A quest’ultima sarà dedicata una revisione approfondita della letteratura scientifica disponibile relativa a studi randomizzati che evidenzia un ruolo importante dell’ascolto musicale nel miglioramento dell’ansia dello stress e del dolore associati alla colonscopia. Molti dei risultati controversi nella letteratura più datata sono oggi spiegati dal mancato coinvolgimento del paziente nella scelta dei brani musicali essendo state ormai ben definite le basi soggettive dei fenomeni neuro estetici in diversi settori dell’arte. 
Il quadro emergente è quello di un campo di pratica e di ricerca che potrebbe influenzare positivamente in futuro gli aspetti chiave della gestione della sala endoscopica. 

Bibliografia 

Shanmuganandan AP, et al.Does music reduce anxiety and discomfort during flexible sigmoidoscopy? A systematic review and meta-analysis. World J Gastrointest Endosc. 2017. 

Bechtold ML, Puli SR, Othman MO, Bartalos CR, Marshall JB, Roy PK. Effect of music on patients undergoing colonoscopy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Dig Dis Sci 2009; 54: 
19-24 [PMID: 18483858 DOI: 10.1007/s10620-008-0312-0] 

Smolen D, Topp R, Singer L. The effect of self-selected music during colonoscopy on anxiety, heart rate, and blood pressure. Appl Nurs Res 2002; 15: 126-136 [PMID: 12173164] 

Titolo: Evidenze cliniche dei rapporti tra cultura e salute (2018)

Autore: Enzo Grossi

Info: Convegno Il potenziale terapeutico delle arti; IULM, Milano, 19 febbraio 2018

Titolo: L’arricchimento ambientale come risorsa per la promozione della salute mentale (2018)

Autore: Enzo Grossi

Info: Convegno Disturbi della memoria: ora si possono prevenire. LarioFiere, Erba (Como) 28 Febbraio 2018

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Abstract: “Fai lavorare il cervello o rischi di perderlo”. Questo è lo slogan che può essere chiamato in causa per la promozione della salute mentale a tutte le età, ma in particolare per le persone anziane. 
Il cervello umano contiene migliaia di miliardi di connessioni neuronali, chiamati sinapsi, la cui attività controlla tutte le nostre funzioni cognitive. Queste connessioni sinaptiche sono dinamiche e in continuo cambiamento nella loro forza e proprietà, e questo processo di plasticità sinaptica è essenziale per l'apprendimento e la memoria. Le alterazioni nei meccanismi di plasticità sinaptica sono ritenuti responsabili di deficit cognitivi multipli, come l'autismo, la demenza di Alzheimer, e diverse forme di ritardo mentale. 
La demenza è una delle patologie più frequenti nell’anziano le cui prime avvisaglie sono la perdita della memoria di lavoro. Data la limitata disponibilità di trattamenti preventivi, l’identificazione di fattori protettivi, specialmente di tipo modificabile, ha suscitato un enorme interesse negli ultimi anni. 
Tra i fattori preventivi, quelli legati alla partecipazione in attività di tipo artistico e culturale sono tra i più studiati. È importante notare che in coerenza a quanto stabilito dall’UNESCO le attività culturali vanno intese in senso molto ampio, e cioè non solo legate ad attività di tipo alto (mostre, musei, teatro, concerti, etc.) ma anche attività di svago e intrattenimento tipiche dell’uso intelligente del tempo libero, le più varie. 
Questo è il senso del termine ambiente arricchito, ovvero la messa in atto di condizioni ambientali che stimolano l’area sensoriale, cognitiva emotiva e motoria del nostro cervello favorendo la cosiddetta neuroplasticità. 
L’esposizione ad un ambiente arricchito promuove modifiche neurochimiche, strutturali e neurofisiologiche nel cervello e si associa ad un incremento della plasticità sinaptica specie nell’ippocampo, area del cervello da cui prende origine la malattia di Alzheimer. 
Accreditati studi internazionali hanno dimostrato come l’esposizione ad un ambiente arricchito promuova modifiche neurochimiche, strutturali e neurofisiologiche nel cervello e si associ ad un incremento della plasticità sinaptica specie nell’ippocampo, area del cervello da cui prende origine la malattia di Alzheimer. 
Ma anche l’esercizio fisico ha un ruolo fondamentale nella prevenzione del declino cognitivo. Negli ultimi anni una serie di studi effettuati in modelli animali di deterioramento cognitivo hanno dimostrato l’esistenza di basi neurofisiologiche e biomolecolari specifiche per sostenere un ruolo benefico dell’esercizio fisico nel ritardare la cascata di eventi patologici alla base del deterioramento cerebrale tipico della malattia di Alzheimer. Questi risultati sono in linea con osservazioni epidemiologiche derivate da studi prospettici che hanno messo in evidenza come l’esercizio fisico debba essere considerato uno dei più importanti fattori di protezione del cervello. 

Titolo: Attività scientifica a Villa Santa Maria: che valore aggiunto (2018)

Autore: Enzo Grossi

Info: Seminario Interno al personale di Villa Santa Maria; 31 Gennaio 2018, Tavernerio

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Argomenti trattati: 
La reputazione scientifica di Villa Santa Maria 
Un breve sguardo su ciò che chiamiamo scienza 
La nostra filosofia scientifica 
Il coinvolgimento del personale di VSM nella ricerca scientifica 
Ricadute importanti per VSM dalla ricerca scientifica 

Titolo: Il vino fonte nobile di nutraceutici (2017)

Autore: Enzo Grossi

Info: Congresso Società Italiana di Nutraceutica, Bologna, 21 maggio 2017

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Il corpo delle evidenze degli effetti benefici del vino sulla salute è sostanzioso ed in continua crescita. I dati più convincenti riguardano la protezione dalle malattie cardiovascolari e neurodegenerative, che peraltro costituisco la principale causa di morte nel mondo occidentale. Ulteriori studi sono necessari per stabilire il ruolo del vino nella protezione dalle malattie metaboliche e dai tumori, ma tutto fa ritenere che anche qui gli effetti possano essere importanti. Sono i componenti fenolici del vino ad essere fondamentali nel meccanismo protettivo legato ad un consumo moderato di vino ai pasti, perché hanno la proprietà di concorrere a reazioni di ossido-riduzione e quindi possono, come è ampiamente dimostrato in vitro sperimentalmente neutralizzare i radicali liberi dell’ossigeno, che a loro volta sono responsabili dei danni cumulativi alle cellule che portano a malattie croniche degenerative. Uno dei meccanismi attraverso i quali i polifenoli esercitano tali effetti sembra essere un’azione diretta sull’espressione genica degli enzimi del ciclo del glutatione ridotto, un costituente chiave nei sistemi di protezione cellulare dai danni da radicali liberi dell’ossigeno. Al di là dei noti effetti antiossidanti, di cui tuttavia vi è un dibattito notevole sulla reale consistenza in vivo, la presenza dei polifenoli e in particolare del resveratrolo sembra esprimere un notevole effetto protettivo sullo stato di salute attraverso l’attivazione delle sirtuine, potenti sistemi di controllo della stabilità del DNA. In particolare la attivazione di sirtuina , una deacetilasi NAD +-dipendente la cui espressione aumenta a seguito di restrizione calorica, si è dimostrata in grado di estendere la durata della vita in diverse specie animali. Bibliografia per approfondimento: - E.Grossi. How the Precious Role of Wine in Mediterranean Diet Is Mediated by the Gastrointestinal Tract. In: Human Nutrition from the Gastroenterologist’s Perspective Springer, 2016 -E, Covas MI, Corella D, Fiol M, Arós F, Lapetra J, Lamuela-Raventós RM, Wärnberg J, Pintó X, Serra-Majem L, Martínez-González MA; PREDIMED GROUP. Alcohol intake, wine consumption and the development of depression: the PREDIMED study. BMC Med. 2013 Aug 30;11:192. -Georgiev V, Ananga A, Tsolova V. Recent advances and uses of grape flavonoids as nutraceuticals. Nutrients. 2014 Jan 21;6(1):391-415. -Grønbaek M, Becker U, Johansen D, Gottschau A, Schnohr P, Hein HO, Jensen G, Sørensen TI. Type of alcohol consumed and mortality from all causes, coronary heart disease, and cancer. Ann Intern Med. 2000 Sep 19;133(6):411-9 Take home messages: - Il consumo moderato di vino rosso ai pasti esercita una azione benefica sulla salute umana in termini di maggiore longevità e protezione da malattie cardiovascolari e neurodegenerative. -I composti polifenolici presenti nel vino rosso in particolare esercitano azioni locali e sistemiche di tipo trofico e di riprogrammazione dell’espressione di geni implicati nella longevità

Titolo: Le reti neurali in medicina clinica e di laboratorio (2017)

Autore: Enzo Grossi

Info: Seminario presso l'Ospedale di Reggio Emilia

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Una valida alternativa ad approcci tradizionali di supporto alle decisioni mediche è rappresentata dall’uso delle reti neurali, sistemi computerizzati ispirati al funzionamento del cervello, basati su una nuova matematica, in grado di creare modelli adatti alla comprensione di fenomeni complessi altamente non lineari. Si tratta di sistemi di equazioni matematiche recorsive appartenenti alla grande famiglia dei cosiddetti Machine Learning Systems, interconnesse secondo un principio inspirato ai processi altamente interattivi del cervello umano. Similmente al sistema nervoso centrale, le reti neurali sono in grado di riconoscere schemi, utilizzare dati e, soprattutto, apprenderne per esempi, così come fa il medico nella fase iniziale della propria attività. Le reti neurali artificiali sono in grado sia di trovare da sole regole sfumate e poco evidenti insite nella base dati sia di eliminare dati superflui o addirittura confondenti riducendo in buona sostanza in modo molto il lavoro di routine del personale medico, permettendo più tempo per la formazione, la ricerca e la cura del paziente. L'uso delle reti neurali è stato proposto in una grande varietà di applicazioni nel campo clinico: per predire l’evoluzione a lungo termine di alcune patologie tumorali o la loro risposta a terapie particolari, per effettuare diagnosi complesse evitando esami invasivi o molto costosi, per determinare in tempo reale l’occorrenza di fenomeni difficilmente prevedibili con tecniche tradizionali come le aritmie cardiache, solo per fare qualche esempio. Nel caso di dati di laboratorio esistono pochi ma qualificati esempi di software applicativi disponibili anche in remoto sul WEB basati sulla elaborazione di alcuni analiti ( es. PSA, fostatasi alcalina ) associati a poche informazioni cliniche in cui reti neurali addestrate predicono la presenza di un tumore maligno ( in questo caso cancro prostatico) con alto grado di accuratezza. L’enorme differenza fra le reti neurali ed i sistemi tradizionali è insita nel fatto che le reti neurali imparano dal esempi, senza esigenza di regole prestabilite (in quanto stabiliscono automaticamente le loro proprie regole al termine della fase di addestramento), mentre i sistemi tradizionali seguono i programmi rigidi precedentemente preparati. La rivoluzione culturale offerta dalla reti neurali per la medicina predittiva è così riassumibile: • Sfruttano una nuova matematica complessa, che meglio si adatta alla complessità inerente ai sistemi biologici. • Non hanno particolari limitazione nella quantità e qualità dei dati da trattare. • Riproducono l’interazione dinamica di fattori multipli permettendo lo studio della complessità delle malattie croniche. • La validità interna della loro modellizzazione è assicurata da protocolli di validazione molto rigorosi. • Permettono di trarre delle conclusioni su base individuale e non come andamento medio fornendo così le basi per l’attuazione della cosiddetta “precision medicine”.

Titolo: La medicina di precisione, realtà o utopia? (2017)

Autore: Enzo Grossi

Info: Lettura magistrale al Convegno MD/PhD Day, Sala Napoleonica Università Statale, 3 Febbraio 2017

Titolo: Disturbo dello spettro autistico: ruolo dei fattori ambientali (2017)

Autore: Enzo Grossi

Info: Master Gestalt su autismo, Milano, 21 Aprile 2017

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La ricerca sui fattori di rischio ambientali nell’autismo sta attirando l’attenzione dei principali gruppi di ricerca mondiali con investimenti incredibilmente elevati. La drammatica escalation della malattia (che si ritiene reale e non dovuta ad un miglioramento delle capacità diagnostiche) fa ritenere poco probabile un ruolo primario della genetica e rende plausibile il ruolo della tossicità ambientale in interazione con una predisposizione genetica complessa. Negli ultimi 50 anni sono stati sintetizzati decine di migliaia di nuovi composti chimici (negli USA >80.000 sostanze commercializzate). Molti di questi hanno garantito un miglioramento dello stato di salute infantile (disinfettanti dell’acqua potabile, antibiotici, chemioterapici, etc.) Molti altri hanno compromesso pesantemente l’ambiente (amianto; piombo nei carburanti, pesticidi organofosforici, bifenili policlorurati, clorofluorocarboni ozono destruenti,etc.) 3000 di questi sono prodotti in quantità elevate e pervadono l’ambiente di vita (chiamati High Production Volume-HPV Chemicals) Alcune centinaia di queste sostanze sono ritrovabili routinariamente nel sangue e nelle urine di tutti gli abitanti e nel cordone ombelicale dei neonati. Solo il 50% di queste sostanze sono state sottoposte a tests tossicologici. Gli inquinanti ambentali maggiormante chiamati in causa per l’autismo sono: -Idrocarburi poliaromatici (PAHs): Molti studi hanno riportato un associazione tra esposizione prenatale all’inquinamentto dell’aria e disordini del neurosviluppo tra cui anche autismo. I risultati non sono tuttavia univoci per una serie di problemi metodologici -Piombo: Questo metallo pesante si trovava nella benzina, ma ancora oggi è diffuso nell'ambiente. molti studi riportano una associazione tra esposizione al piombo e deficit di sviluppo cognitivo. per quanto riguarda l'autismo esistono solo dei case reports. -Mercurio: in letteratura esistono un centinaio di studi che hanno verificato la possibile relazione tra esposizione ambientale al mercurio e insorgenza di autismo. Il 74% degli studi suggerisce che il mercurio sia un fattore di rischio per l'autismo con effetti diretti e indiretti. -Policlorobifenili ( PCB )I policlorobifenili, noti spesso con la sigla PCB, sono una classe di composti organici la cui struttura è assimilabile a quella del bifenile i cui atomi di idrogeno sono sostituiti da uno fino a dieci atomi di cloro. La formula bruta generica dei PCB è C12H10-xClx. Sono considerati inquinanti persistenti dalla tossicità in alcuni casi avvicinatesi a quella della diossina.Si tratta di composti molto stabili, ininfiammabili, non conduttori dell’elettricità, oli dielettrici perfetti per i grandi trasformatori in grado di scongiurare incendi che ostacolavano l’efficienza dell’industria elettrica; non solo, manifestavano anche un forte potere adesivo per colle, vernici, pesticidi, inoltre si prestavano come additivi negli oli lubrificanti, come liquidi per scambiatori di calore, etc. In uno studio pubblicato nel 2016 si è osservata una chiara relazione tra esposizione gravidica a una serie di PCB e rischio di autismo nel nascituro -Polibifenili bromurati (PBDE). I ritardanti di fiamma bromurati sono composti usati per evitare o ritardare l'estendersi di fiamme in caso di incendio. Questi composti sono comunemente utilizzati in molti settori industriali tra cui quello tessile, elettronico e per la produzione degli imballaggi di plastica. Nonostante il termine indichi un gruppo molto vasto di composti, le sostanze comunemente usate nel passato e/o tuttora in uso sono i polibifenili bromurati (PBB), parenti stretti dei PCB divenuti famosi per aver contaminato i polli belgi, i difenileteri polibromurati (PBDE, o difenilossidi polibromurati PBDO), l'esabrociclododecano (HBCD), ed il tetrabromobisfenol-A (TBBP-A). I rischi ambientali e sanitari di PBB, PBDE e HBCD hanno portato ad un de facto del loro uso a livello europeo, mentre per il TBBP-A le produzioni sono tuttora in aumento. I ritardanti di fiamma bromurati sono composti estremamente stabili e tendono a legarsi alla materia grassa e, nonostante molti di questi siano molecole "ingombranti" troppo grandi per accumularsi negli organi, esistono chiare dimostrazioni scientifiche che indicano che gli organismi che le assumono sono comunque in grado di assimilarli.questi composti sono in grado di predisporre all'autismo attraverso un danno mitocondriale. -Pesticidi organofosfati (OP) e Insetticidi organoclorurati: per queste clsssi lo studio Charge condotto in California ha inequivocabilmente dimostrato un ruolo importante con un aumento lineare del rischio a seguito di esposizione durante la gravidanza. -Disruttori endocrini ( Ftalati): Gli ftalati sono una famiglia di composti chimici usati nell'industria delle materie plastiche come agenti plastificanti, ovvero come sostanze aggiunte al polimero per migliorarne la flessibilità e la modellabilità. Diversi studi dimostrano la presenza di livelli urinari di metaboliti di ftalati più elevati nei soggetti autistici rispetto ai controlli.

Titolo: Machine learning systems and precision medicine: a conceptual and experimental approach to single individual statistics (2017)

Autore: Enzo Grossi

Info: Seminar at Colorado-Denver University, October 24th 2017

abstract

Abstract: The translation of precision medicine in clinical practice will depend mostly from the possibility to make statistical inference at individual level, exactly positioning a new case in the taxonomy space (diagnosis) or in the time space (prognosis). As matter of the fact clinical epidemiology and medical statistics have not been suited to answer specific questions at the individual level. They focus on groups of individuals and not on single individuals. Classical statistics by definition needs samples to work, and samples by definition are always greater than one. This explains why for traditional statistics the single individual is a sort of moving and vague target to intercept. The objective of this paper is to show the feasibility of the use of potent machine learning system developed at Semeion Institute in approaching the problem of single individual statistics in a consistent and sound way Three cases studies relevant to different unsupervised machine learning systems are shown: a) the use of Self Organizing Maps to determine the confidence interval of a quality of life scale total score in seven new individual subjects having a group of 1000 individuals as reference data set; b) the use of the “Pick and Squash Tracking” (PST) evolutionary algorithm to cluster and discriminate patients affected by Barrett disease from those affected by simple gastroesophageal reflux disease, c) the use of Auto-CM system, a fourth generation artificial neural network, to map individual patients with and without acute myocardial infarction on the basis of genetic, clinical traits and classical risk factors. The case studies show how is possible by feeding the patient data into machine learning systems which are able to map the patient as an “hyperpoint” in a multidimensional space where the patient variables are the coordinates and to measure his “distance” or more simply his similarity with other patients of whom the target of interest ( diagnosis, prognosis or response to a certain treatment) is already known. In other words with a large data set it is theoretically possible to find individuals within the original population who are closest to our subject according to all descriptive parameters. The three methods prove to be reliable and easily applicable to real world examples in term of readability, accuracy and reproducibility. The confidence interval related to seven new cases in the first case study ranged between 2.5 and 4.1 in six cases ( scale range 0-110) and resulted not calculable in the seventh allowing the clinician to identify easily the outlier. The accuracy of the map projection in the second case study allowed a very good discriminant clustering of the two diagnostic groups (94% accuracy). In the third case study the overall accuracy of clustering obtained by Auto-Cm system resulted to be 93%.The conceptual advantages obtainable are explained. Conclusions: Machine learning systems have the potential to allow the real translation of precision medicine philosophy in the real world

Titolo: Neural networks in TIME-A study data analysis (2017)

Autore: Enzo Grossi

Info: MUSICOTERAPIA e RICERCA: IL PROGETTO TIME-A Tirrenia , 4 Novembre 2017

abstract

Abstract: Background: Music therapy (MT) may facilitate skills in areas affected by autism spectrum disorder (ASD), such as social interaction and communication. The TIME-A study (Bieleninik et al. JAMA 2017) examined the effect of improvisational MT on generalized social communication skills of children with ASD and represents the largest randomized controlled trial of MT for ASD. In this assessorblinded trial of 364 children aged 4-7 years across nine countries worldwide, those assigned improvisational MT, where trained music therapists sang or played music with each child, attuned and adapted to the child’s focus of attention, to help children develop affect sharing and joint attention. The proportion of responders to MT, defined as having improved ADOS social affect score after 5 months, was 52%. Objectives: The availability of this large data set gives the possibility to assess the determinants of the response to MT by analyzing the baseline profile of 165 subjects randomized to improvisational MT. By using advanced machine learning systems, we are able to develop a semantic connectivity map of the factors associated with response to the therapy with the aim to derive possible new insights in interpretation of trial results. Methods: Data of the TIME-A study were re-analyzed with a special kind of unsupervised artificial neural network (Auto-CM). Auto-CM produces a semantic connectivity map in which the matrix of connections, visualized through a minimum spanning tree filter, takes into account nonlinear associations among variables and captures connection schemes among clusters. In this way, the patient state can be viewed as an hyperpoint in a “multimorbidity space” in which each dimension corresponds to a quantitative phenotype. Results: In the semantic map(fig.1), male gender was directly linked to response; age over 5 years and presence of mental retardation were linked with response through male gender followed by ADOS score above 14 and verbal ability. Concomitant treatments such as sensory-motor therapy, speech and language therapy, behavioral and educational interventions, as well as therapeutic leisure activities all pointed to the non-response node. A further reanalysis performed in the trial data set confirmed a completely different trend in response rate between the non-MT arm and MT arm. In the first subgroup the total number of hours in concomitant treatment was not correlated with difference in response rate (response rate in < 40 hours/month and > 80 hours/ month of concomitant treatment equal to 50% and to 54% respectively) while in the second group a marked difference in response rate was evident (response rate in < 40 hours/month and > 80 hours/ month of concomitant treatment equal to 66% and to 40% respectively). Conclusions: Response to MT depends on a complex interaction of variables. The prototypical responder to MT, as appears from TIME-A study data set, is a male child able to speak, with ADOS-SA over 14, age over 5, and mental retardation. Excess of concomitant treatments seems to interfere with response to improvisational MT

Titolo: Precision medicine: an help from complex systems and Fermi Mathematics (2017)

Autore: Enzo Grossi

Info: Fiflty Anniversary Quality & Quantity Journal, Bologna, November 17th

abstract

The problem of translation of Evidence Based Medicine to the single individual for precision medicine is huge. An individual patient is not the average representative of the population. Rather he or she is a person with unique characteristics. An intervention may be effective for a population but not necessarily for the individual patient. The recommendation of a guideline may not be right for a particular patient, and implementing the recommendation will not necessarily mean a favorable outcome. Generally speaking predictive models proved to be accurate in groups statistics can dramatically fail when applied to the single individual. The degree of confidence for a model that in average has an accuracy rate of 80% at a group level, when applied to a single subject can drop substantially. Suppose that a predictive model for diagnostic or prognostic classification has been developed and validated in a study data set and that it allows an overall accuracy of 80%. Suppose that the confidence interval of this predictive rate is 5% ( 75%-85%).We now assess a group of new subjects with our tool. We can reasonably expect to make classification mistakes in the order of 20 ± 5%. In other words 20 ± 5 out of 100 new patients would be misclassified. No way to tell who are those patients. A possible way to overcome this problem would be to use several independent classification models which make different errors whilst retaining a similar average predictive capacity. Machine learning systems and Artificial Neural Networks in particular allow this. In the early 1930s Enrico Fermi, developed and frequently utilized statistical random sampling anticipating the Monte Carlo method that we know of today. Fermi did not record or publish this process. As Enrico Fermi stated "If you cannot multiply the single individual, multiply the statistics acting on single individual". This means to classify single individual with multiple non isomorphic statistics. Examples of this methodology are shown, where sometimes the individual is classified by part of the trained systems as belonging to one class and by the other part of systems as belonging to another class. It is interesting to note that be able to be confidently uncertain is undoubtedly part of precision medicine. After all in the worst situation it is better to be precisely uncertain than imprecisely uncertain, as happens commonly today in clinical practice.

Titolo: Medicina di Precisione: utopia o realtà (2017)

Autore: Enzo Grossi

Info: A cura di Villa Santa Maria e Università degli Studi di Milano Bicocca - Corso di Laurea in Fisioterapia

Titolo: Handle with Care - Strategie per prevenire e non soccombere ai disturbi del comportamento (2017)

Autore: Matteo Ghezzi, Arianna Biancofiore, Sara Tassone, Daniele Donati, Eleonora Castagna

Info: Como, 14 febbraio - 11 marzo 2017

abstract

Servizio di formazione e consulenza ad insegnanti della scuola primaria, secondaria di I e II grado; Corso di formazione organizzato in collaborazione con Centro di Supporto Territoriale NTD (CTS), e Ufficio Scolastico Regionale Ambito Territoriale di Como. Programma MARTEDÌ 14 FEBBRAIO: incontro rivolto agli Insegnanti della Scuola dell’Infanzia e della Scuola Primaria; Relatori: Dr. Daniele Donati-Pedagogista Clinico- Docente Università dell’Insubria, Facoltà di Medicina, Corso di Laurea in Educazione Professionale – Responsabile sede di Oggiona con Santo Stefano (Va), VSM; Dr. Matteo Ghezzi- Psicologo Clinico, sede di Tavernerio, VSM; Dr.ssa Sara Tassone- Educatrice Professionale, Responsabile Servizio Educativo e Didattica Specializzata sede di Tavernerio, VSM; Dr.ssa Eleonora Castagna- Terapista della Neuropsicomotricità dell’Età Evolutiva, Responsabile Terapisti della Riabilitazione sede di Tavernerio, VSM; MARTEDÌ 21 FEBBRAIO: incontro rivolto agli Insegnanti di Scuola Secondaria di I grado; Relatori: Dr. Daniele Donati-Pedagogista Clinico-Docente Università dell’Insubria, Facoltà di Medicina, Corso di Laurea in Educazione Professionale – Responsabile sede di Oggiona Con Santo Stefano (Va), VSM; Dr.ssa Susanna Vanetti- Psicoterapeuta Psicoanalitica dell’Adolescente e del Giovane Adulto, Terapeuta EMDR(Eye Movement Desensitization and Reprocessing); MARTEDÌ 28 FEBBRAIO: incontro rivolto agli Insegnanti di Scuola Secondaria di II grado; Relatori: Dr. Daniele Donati-Pedagogista Clinico-Docente Università dell’Insubria, Facoltà di Medicina, Corso di Laurea in Educazione Professionale – Responsabile sede di Oggiona Con Santo Stefano (Va), VSM; Dr.ssa Susanna Vanetti- Psicoterapeuta Psicoanalitica dell’Adolescente e del Giovane Adulto, Terapeuta EMDR(Eye Movement Desensitization and Reprocessing) SABATO 11 MARZO: incontro rivolto a tutti gli Insegnanti e ai Dirigenti dal titolo: La responsabilità civile e penale del personale scolastico a fronte di comportamenti ad alta instabilità clinica. Relatori: Avvocato CAMILLA CEPELLI- Avvocato cassazionista del Foro di Milano, Avvocato STEFANIA FARNETANI- Avvocato cassazionista del Foro di Milano, Avvocato PAOLA ZANOTTI - Avvocato cassazionista del Foro di Milano.

Titolo: Disturbi dello sviluppo infantile: riconoscimento precoce e prevenzione (2017)

Autore: Gaetana Mariani, Enzo Grossi

Info: Il benessere dei bambini e dei loro genitori, BCC dell’Alta Brianza, Alzate Brianza, 23 marzo

Titolo: Cura e Ricerca a Villa Santa Maria: bilancio delle attività del 2016 e prospettive future (2016)

Autore: Enzo Grossi

Info: Pinacoteca di Como, 16 Dicembre 2016

Titolo: La bellezza come metodo: dall’arte alla ricerca sull’autismo (2016)

Autore: Enzo Grossi

Info: Villa Panza, 13 Dicembre 2016

Titolo: La bellezza come metodo: insight dalla ricerca (2016)

Autore: Enzo Grossi

Info: Seminario di studio "Le Qualità Relazionali del Disturbo dello Spettro Autistico" organizzato dall'Istituto di Gestalt; Milano, 3 novembre 2016

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abstract

In un mondo dominato dalla economia e dalla finanza la bellezza spesso è ritenuta secondaria o addirittura inutile. In realtà per molti filosofi, scrittori e scienziati vale esattamente l’opposto. Scriveva infatti Platone: “Se mai un momento merita di essere vissuto, è quello che si vive quando si contempla la bellezza in sé”. In effetti la bellezza e l’arte hanno avuto in tutte le società una presenza assai rilevante, tanto da spingere un pensatore ribelle sempre alla ricerca della verità come Fëdor Dostoevskij ad affermare: “Sappiate che l’umanità può fare a meno degli Inglesi, che può fare a meno della Germania, che niente è più facile per lei che fare a meno dei Russi, che per vivere non ha bisogno né di scienza né di pane, ma che soltanto la bellezza le è indispensabile, perché senza bellezza non ci sarà più niente da fare in questo mondo…. La bellezza salverà il mondo! » Una delle menti scientifiche più brillanti del XX Secolo, il fisico quantistico Paul Dirac, era pronto a trasferire questo concetto in campo matematico, affermando: C'è solo una roccia che può sopravvivere a ogni tempesta e alla quale ci possiamo aggrappare strettamente: l'idea che le leggi fondamentali della Natura siano espresse da una teoria matematicamente bella”. Mai, prima di lui, il ruolo della bellezza era stato così centrale nella storia dell'impresa scientifica. Come scrive Freeman Dyson: "Perché un elettrone dovrebbe preferire un'equazione bella a una brutta? Perché l'universo dovrebbe danzare sulla musica di Dirac? Con il suo stile di scoperta, Dirac ha formulato queste domande in maniera più nitida di chiunque altro. Ancor più di Newton e Einstein, egli usò il criterio di bellezza come un modo per trovare la verità". Ci dobbiamo quindi domandare perché l’apprezzamento di realizzazioni “belle” resiste di generazione in generazione per millenni, anche in culture tra loro molto diverse. Se allora attribuiamo tanto “valore” (culturale, sociale, economico) al possesso ed alla fruizione di un prodotto “bello”, quali sono le basi neurologiche di questo “valore”? Recenti studi realizzati utilizzando avanzate tecniche di visualizzazione dell’attività cerebrale, come la risonanza magnetica funzionale (fMRI), hanno dimostrato come l’arte stimoli nel nostro cervello alcune aree cerebrali coinvolte nella sensazione di ricompensa e benessere, generando così una risposta biochimica molto simile a quella misurata durante l’innamoramento. Questi risultati testimoniano come il piacere estetico, il desiderio ed il benessere siano strettamente interconnessi dal punto di vista neurobiologico, e suggeriscono come l’arte e la partecipazione culturale possano essere di beneficio contro l’ansia e la depressione. Una mole notevole di letteratura scientifica sostiene che l’esposizione all’arte in senso generale è in grado di non solo di influenzare positivamente lo stato di benessere individuale ma addirittura di migliorare la spettanza di vita. In uno studio condotto pochi anni or sono nella città di Milano da Fondazione Bracco, in una scala ipotetica dei fattori maggiormente determinanti il benessere psicologico percepito, le attività culturali si attestavano al secondo posto, subito dopo lo stato di salute, e si rivelavano essere sostanzialmente più importanti di categorie come l’età, il reddito, l’educazione, il genere, o il tipo di impiego, che hanno sinora ricevuto un’attenzione considerevolmente maggiore nella letteratura di settore. Tra le attività culturali più potenti la fruizione dell’arte nel contesto dei musei si attesta ai primi posti sia nei maschi che nelle femmine, superando altri tipi più popolari di partecipazione culturale, quale cinema, teatro, concerti, etc. In effetti i più grandi musei americani da diversi anni hanno messo in atto un programma di sostegno rivolto ai disabili mentali attraverso l’arte. Il MoMa ad esempio dedica il giorno di chiusura a progetti di tutoring di pazienti malati di Alzheimer, mentre il Metropolitan si sta dedicando ai bambini autistici. Con opportuni metodi di rilevazione è possibile dimostrare che il senso di wellbeing aumenta in questi soggetti a seguito di una visita ad un museo. E’ quello che abbiamo avuto la possibilità di osservare in un gruppo di 12 bambini seguiti a Villa Santa Maria a seguito di una visita al Museo Egizio di Torino. Il loro stato di benessere psicologico è migliorato in maniera significativa. E’ notevole il fatto che l’esposizione ad un ambiente arricchito si è dimostrata in grado di determinare modifiche neurochimiche, strutturali e neurofisiologiche nel cervello e incrementare la plasticità sinaptica specie nell’ippocampo. La neuroestetica, una disciplina scientifica relativamente recente, offre le basi razionali per capire come l’arte e la partecipazione culturale aumentino la resilienza allo stress proteggano da ansia e depressione e malattie degenerative. Il cervello umano contiene migliaia di miliardi di connessioni neuronali, chiamati sinapsi, il cui modello di attività controlla tutte le nostre funzioni cognitive. Queste connessioni sinaptiche sono dinamiche e in continuo cambiamento nella loro forza e proprietà, e questo processo di plasticità sinaptica è essenziale per l'apprendimento e la memoria. Le alterazioni nei meccanismi di plasticità sinaptica sono ritenuti responsabili di deficit cognitivi multipli, come l'autismo, la malattia di Alzheimer, e diverse forme di ritardo mentale. Studi recenti hanno dimostrato che la stimolazione cognitiva è in grado di stimolare la creazione di nuove sinapsi con effetti benefici sulla patologie, come quelle citate, caratterizzate proprio da perdita di sinapsi. La maggior parte delle ricerche condotte finora in campo neuroestetico ha affrontato lo studio dell’attività cerebrale associata all’esperienza estetica durante la percezione di stimoli visivi, come opere pittoriche , e uditivi, come l’ascolto di brani musicali. Il pioniere della Neuroestetica Semir Zeki, Professore di Neuroestetica all’University College di Londra, ha condotto una serie di studi in cui veniva chiesto ai partecipanti di giudicare esteticamente immagini di opere d’arte e brani musicali. I risultati di queste ricerche hanno dimostrato che soltanto l’attività della corteccia orbitofrontale aumenta sia durante l’osservazione di dipinti belli per l’osservatore sia durante l’ascolto di musiche preferite. Anche equazioni matematiche particolarmente belle per un matematico attivano lo stesso centro, il centro della bellezza. Paul Dirac quindi aveva proprio ragione. Un area molto contigua a quella della bellezza è quella della felicità. “La bellezza è una promessa di felicità” diceva Stendhal, che aveva sperimentato su si sé l’effetto potente dell’esposizione ad opere d’arte sublimi. Come dimostrano alcuni recenti studi di neuroimaging condotti da scienziati giapponesi, l’area cerebrale che viene attivata dalla percezione di felicità, è contigua al centro della bellezza di Zeki. Questi dati a favore di una profonda connessione tra bellezza e felicità, sono in linea con una serie di evidenze di tipo clinico secondo le quali la visita a musei, pinacoteche, la fruizione di concerti, gallerie d’arte, etc. influenzano il benessere individuale in modo sostanziale, e ad una serie di studi epidemiologici secondo i quali le persone con un elevato grado di partecipazione culturale vivono più a lungo. Ma cosa allunga la vita? Il bello o la felicità che il bello fa percepire? In generale la letteratura contiene diversi studi (compresi studi clinici) che sembrano fornire chiare e solide evidenze sul fatto che la partecipazione alle attività culturali abbia degli effetti benefici sulla salute anche attraverso l’aumento della percezione di benessere psicologico. Si tratta quindi di meccanismi complessi che sono oggetto di studi anche sofisticati. Alla domanda “la felicità allunga la vita?” ha dato peraltro una risposta positiva convincente lo psicologo americano Ed Diener, considerato uno dei guru in tema di wellbeing. In una famosa rassegna scientifica riguardante 23 studi longitudinali condotti in diverse parti del mondo su benessere soggettivo e mortalità, con oltre 300.000 individui studiati, Diener ha messo in evidenza un chiaro effetto protettivo sulla salute esercitato da uno stato elevato di benessere soggettivo, con un guadagno anche di 10 anni di vita per chi ha la fortuna o la capacità di essere felice. Siamo nel campo fertilissimo della Positive Psychology, disciplina in forte espansione secondo la quale il segreto del benessere psicologico non sta solo nella componente edonica delle esperienze piacevoli ma anche e soprattutto in quella eudaimonica, ovvero nel dare significato e senso a queste esperienze attraverso la cultura e lo sviluppo di competenze. Come afferma Csikszentmihalyi, un altro guru della positive psychology, la felicità non deriva dalla fortuna o dal caso e non è determinata da eventi esterni al di fuori del nostro controllo, ma è strettamente legata alla nostra volontà e a come ognuno di noi interpreta gli eventi che accadono e le esperienze che compie. La felicità è quindi “una condizione innaturale” che ha bisogno di essere generata e mantenuta. Cultura e salute vanno quindi a braccetto. Dal punto di vista neurobiologico l’attivazione esercitata dal binomio bellezza-felicità dei circuiti cerebrali della ricompensa e del piacere si traduce in una inibizione del rilascio di cortisolo dalla ghiandola surrenale. Il cortisolo è l’ormone dello stress e la sua cronica increzione è responsabile di una serie di conseguenze negative sull’assetto neuronale, in particolare dei neuroni dell’ippocampo, struttura che è la prima ad ammalarsi nella malattia di Alzheimer. Studi condotti recentemente in Inghilterra hanno messo in evidenza come una esperienza culturale significativa sia in grado di ridurre i livelli salivari di questo ormone, biomarker dello stress. Queste evidenze sono state ora confermate da uno studio coordinato da chi scrive che si è svolto presso il santuario di Vicoforte nell’aprile 2016 e di cui c’è stato un ampio eco sulla stampa. Scopo dello studio verificare infatti l’impatto psicologico di una esperienza sublime come la salita alla cupola di Vicoforte in un gruppo di appassionati andando a misurare con opportune scale la sensazione di wellbeing subito prima e subito dopo questa esperienza e correlando il benessere percepito alla modificazione dei livelli di cortisolo salivare, noto biomarker dello stress. Hanno partecipato allo studio 99 soggetti di età compresa tra 19 e 81 anni, (49% femmine; 51% maschi) provenienti in gran parte dalla provincia di Cuneo. Il gruppo di studio era caratterizzato da un livello di educazione medio-alto ( 42% laureati); da una attività lavorativa prevalentemente di concetto (71% definibili come white collar) e da un indice di partecipazione culturale discreto . La rilevazione del loro stato psicologico attraverso uno strumento di misurazione validato internazionalmente prima e dopo l’esperienza di salita alla cupola ha messo in evidenza un netto incremento del loro benessere percepito, superiore al 40%, con un valore della scala analogico-visiva che passava da 58.7 a 81.5, differenza questa altamente significativa dal punto di vista statistico. Detto in altri termini, oltre il 90% dei partecipanti dimostrava oggettivamente al test di sentirsi molto meglio al termine della esperienza. Le determinazioni di laboratorio, effettuate presso il Laboratorio centrale dell’Ospedale santa Croce di Cuneo, un centro altamente qualificato, hanno confermato in pieno le aspettative: il livello medio di cortisolo si è ridotto di oltre il 60% ( da 22.8 a 8.7 microgrammi/decilitro). La riduzione si è osservata sia in occasione delle salite mattutine che pomeridiane. Le modificazioni sia del livello di benessere che del cortisolo salivare sono risultate leggermente più evidenti nelle donne rispetto agli uomini e questo conferma dati già raccolti dal nostro gruppo in altri contesti a conferma di una maggiore sensibilità femminile alle esperienze estetiche e artistiche. In conclusione vi è un enorme interesse sul potenziale impatto dell’arte e della bellezza e più in generale della partecipazione culturale sulla salute umana. L’esposizione alla bellezza attraverso meccanismi «neuroestetici» e psico-sociali promuove il benessere psicologico e la salute cerebrale creando le basi per nuove politiche di welfare. Conseguentemente le politiche che puntano a promuovere l'accesso culturale possono essere considerate come politiche per la salute.

Titolo: Stereotipie nei disturbi dello spettro autistico (2015)

Autore: Franco Vanzulli, Beatrice Vescovo, Elisa Caminada

Info: Seminario presso Villa Santa Maria, 22 ottobre 2015

Titolo: Malattie neuropsichiatriche infantili e complessità (2015)

Autore: Enzo Grossi

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Quando parliamo di complessità a cosa ci riferiamo? Allo stato di salute di un singolo individuo? Alla “biodiversità” di un gruppo di individui affetti da un certo tipo di malattie? Alle caratteristiche di una certa patologia? Alla gravità di una certa patologia? Alla difficoltà di mettere in relazione gli elementi di una certa patologia? Per comprendere patologie complesse bisogna tener presente: che si tratta di processi e non di stati; che questi processi seguono regole così complesse da far apparire il loro comportamento in molte circostanze casuale; che le regole che guidano questi processi , vengono create dinamicamente e dinamicamente si modificano; che l’intera dinamica del processo è il risultato del negoziato continuo tra la generalità del processo e la singolarità del contesto nel quale questo si manifesta.

Titolo: Il disagio giovanile: determinanti sociali e ambientali, screening, prevenzione (2015)

Autore: Enzo Grossi

Info: Seminario presso Villa Santa Maria, 18 Giugno 2015

Titolo: Parlare in pubblico (2014)

Autore: Enzo Grossi

Info: Villa Santa Maria, 29 Aprile 2014

Titolo: Come si prepara una presentazione in PowerPoint (2014)

Autore: Enzo Grossi

Info: Villa Santa Maria, 19 Aprile 2014

Titolo: Genetica e terapia anticoagulante con warfarin. (2014)

Autore: Enzo Grossi

Info: 48° Convegno di Cardiologia 2014; Milano, 22-25 settembre

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Fin’ora gli studi di farmacogenomica hanno evidenziato ben 30 geni coinvolti nel meccanismo d’azione e nel metabolismo del Warfarin; I geni più importanti sono quelli che sovraintendono la funzionalità del citocromo CYP2C9, uno dei membri della famiglia dei citocromi P-450, responsabile del metabolismo di circa il 16% dei farmaci attualmente in commercio e l’enzima VKORC1 All’interno di questi geni sono stati individuati ben 100 SNPs responsabili della variabilità della risposta al farmaco. La ricerca si è focalizzata sullo studio delle varianti genetiche di CYP2C9 e VKORC1 in quanto: -VKORC1 è responsabile del 20-30% della variabilità della risposta al farmaco -CYP2C9 è responsabile del 12% della variabilità della risposta al farmaco Negli ultimi anni, sono stati sviluppatialgoritmi di farmacogenetica per stimare la dose appropriata di antagonisti della vitamina K. vengono presentati i risultati ottenuti dalla applicazione di reti neurali di nuova generazione per predire la dose ottimale di mantenimento di warfarin. Sono stati utilizzati demografici, clinici e genetici data di 377 pazienti trattati con warfarin. Il modello finale di previsione si è basato su 23 variabili selezionate dal sistema Twist® sviluppato dal centro Ricerche Semaion all'interno di una divisione bipartita di records secondo un rigoroso protocollo di trainng e testing. Il modello sviluppato dalle reti neurali ha raggiunto elevata precisione, con un errore medio assoluto di 5,7 mg della dose di mantenimento di warfarin. Nel sottogruppo di pazienti che necessitavano di ≤21 mg e 21-49 mg (45 e 51% della coorte, rispettivamente) l'errore assoluto era 3,86 mg e 5,45 con un elevata percentuale di soggetti in fase correttamente identificato (71% e 73%, rispettivamente).

Titolo: I disturbi del comportamento nei bambini (2014)

Autore: Sara Melli

Info: Convegno La prevenzione corre sul filo; Cernusco sul Naviglio, 20 Maggio 2014

Titolo: Attività di ricerca presso Villa Santa Maria (2014)

Autore: Gaetana Mariani

Info: Convegno L'autiismo ci interroga; Giornata mondiale dell'autismo; Firenze, 2 Aprile 2014

Titolo: Progetto Prevenzione Primaria in Età Prescolare (2014)

Autore: Enzo Grossi; Marina Norsi

Info: presso le scuole della Comunità Ebraica

Titolo: Siamo uomini o microbi? (2014)

Autore: Enzo Grossi ; Vittorio Terruzzi

Info: Auditorium Unindustria, Como, 20 febbraio 2014

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Titolo: Le cure palliative pediatriche (2014)

Autore: Furio Zucco; Carla Longhi

Info: Auditorium Unindustria, Como, 19 marzo 2014

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Titolo: Comunicare la scienza: giornalisti, medici e pazienti tra falsi miti e verità (2014)

Autore: Diego Minonzio; Lucio Lucchin; Enzo Grossi

Info: Auditorium Unindustria, Como, 8 maggio 2014

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Titolo: The challenge of complexity in chronic degenerative diseases: current role of artificial adaptive systems. (2013)

Autore: Enzo Grossi

Info: Italian Association for Research in Amyotrophic lateral Sclerosis (ARISLA) Seminars

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The advancement of knowledge and the process of understanding the nature of the rhythms and the processes that regulate our organism have shown that the complexity and nonlinearity are ubiquitous in living organisms. These rhythms arise from non-linear biological mechanisms that interact with fluctuating environments. These phenomena require us to revise our positions respect causation, risk assessment and therapeutic intervention. Is it possible to assign a cause to an effect when there are multifactorial influences, contextual and non-linear? This seminar will address some basic constructs developed in recent decades on the complexity and the mathematics of complex systems at the base of artificial adaptive systems. They will also be shown examples of applications of these new approaches to the understanding of certain chronic degenerative diseases including ALS.

Titolo: Oltre il funzionamento! Strumenti di assessment dei bisogni di sostegno nella Disabilità Intellettiva (2013)

Autore: Tiziano Gomiero; Luigi Croce

Info: Villa Santa Maria, Tavernerio (Como), 4 marzo 2013

Titolo: Cultura e salute /13 Giugno 2013 Auditorium Unindustria, Como (2013)

Autore: Enzo Grossi

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La cultura è nel nostro Paese considerata generalmente “intrattenimento”, quindi ricondotta al superfluo. Secondo quanto sarà esposto nel seminario l’attività culturale assume invece tutt’altra valenza dimostrandosi un toccasana in grado di prevenire malattie croniche anche gravi, assicurare una maggiore longevità e attenuare gli effetti negativi dello stress cronico sullo stato generale di salute, qui letto e interpretato con un concetto olistico in linea con la nuova interpretazione OMS sulla salute socialmente determinata. Lo studio delle relazioni tra cultura e salute solo negli ultimi anni ha visto una notevole crescita di interesse dopo la pubblicazione di alcuni studi epidemiologici, frutto di osservazioni prolungate nel tempo di campioni rappresentativi di popolazione generale, che hanno dimostrato in maniera inequivocabile come l’intensità di fruizione intelligente del tempo libero si associ ad un prolungamento della aspettativa di vita ed alla riduzione di gravi patologie croniche degenerative, come la malattia di Alzheimer o il cancro. L’attività culturale assume quindi una valenza molto importante dimostrandosi un toccasana in grado di prevenire malattie croniche anche gravi, assicurare una maggiore longevità e attenuare gli effetti negativi dello stress cronico sullo stato generale di salute. “Gli sforzi che compiamo nei progetti di ricerca e formazione si devono al fatto che vogliamo per i nostri ospiti la massima attenzione e le migliori cure. I nostri interventi terapeutici sono tra i più innovativi e all’avanguardia offerti sul territorio nazionale” ha commentato la dott.ssa Gaetana Mariani Presidente e Direttore Generale di Villa Santa Maria. “Possiamo avvalerci inoltre di importanti collaborazioni in ambito internazionale, per un continuo e proficuo scambio di informazioni”.

Titolo: Sistemi artificiali adattivi in medicina ; Presentazione dei primi risultati della ricerca promossa dall’Avvocato Olimpio Stucchi nell’ambito del “Progetto Guido”/ 23 maggio 2013, Autitorium Unindustria, Como (2013)

Autore: Massimo Buscema, Centro Ricerche Semeion, Roma

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I sistemi naturali non seguono regole di comportamento fisse e rigide, ma le creano in rapporto al contesto e ai loro scopi. I sistemi naturali apprendono e/o si evolvono, usano, quindi, il tempo come occasione per aumentare la propria complessità informativa. Sono sistemi complessi e non semplicemente complicati. La loro comprensione dipende dalla nostra capacità di capire come gli elementi minimi che li costituiscono interagiscono tra di loro. Queste interazioni formano una rete di connessioni che sviluppandosi fa emergere un comportamento non deducibile dalle interazioni locali dei suoi componenti. I Sistemi Artificiali Adattivi sono una famiglia di strumenti matematici ideati per comprendere la dinamica nascosta dei sistemi naturali, simulandoli e prevedendone i comportamenti.

Titolo: Developmental disorders: fattori genetici, ambientali e ruolo emergente dell’epigenetica/ Villa Santa Maria 9 MAGGIO 2013 (2013)

Autore: Lucia Migliore/ Dipartimento di Ricerca Traslazionale e Nuove Tecnologie in Medicina e Chirurgia Università di Pisa

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I disordini dello spettro autistico (Autism spectrum disorders, ASD), sono considerati patologie complesse e rappresentano verosimilmente il risultato di una stretta interazione tra fattori genetici ed ambientali. L’epigenetica studia i meccanismi che controllano l’espressione genica, ed alterazioni dei meccanismi epigenetici sono state associate con molti disordini del neurosviluppo. Poiché le modificazioni epigenetiche possono essere alterate dall’intervento di fattori ambientali, come dieta, farmaci, stress, si ritiene attualmente che gli ASD non siano solo dovuti a difetti genetici congeniti, ma siano anche causati da fattori ambientali, mediante meccanismi epigenetici.

Titolo: I disturbi dello sviluppo: diagnosi precoce, riabilitazione e ricerca. Presidio Ospedaliero Fatebenefratelli e Oftalmico - Corso di Porta Nuova, 23 20121 Milano 25 gennaio 2013 : (2013)

Autore: Marina Norsi ; Enzo Grossi

Info: Norsi: I disturbi dello sviluppo: aspetti clinici e ruolo del pediatra nella diagnosi precoce /Grossi:La ricerca sull’autismo: scenario attuale e prospettive future

Titolo: Una computer science complessa in aiuto allo studio delle malattie complesse dello sviluppo Villa Del Grumello, Como, 1 Dicembre 2013 (2013)

Autore: Enzo Grossi

Titolo: Il Sorriso perduto Fondazione Prysmian, 19 Dicembre 2012 (2012)

Autore: Enzo Grossi

Titolo: La ricerca sull’autismo presso Villa Santa Maria Villa del Grumello, Como 7 Novemnre 2012 (2012)

Autore: Enzo Grossi


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